Механізми всмоктування

Механізми всмоктування (механізми транспорту лікарських речовин) представлені на рис. 2.3.

Найчастіший механізм транспорту лікарських речовин - пасивна дифузія через мембрани клітин кишкової стінки (ентероцитів). Швидкість всмоктування в цьому випадку пропорційна градієнту концентрації речовин і істотно залежить від їх розчинності в мембрані (найбільш легко шляхом пасивної дифузії всмоктуються ліпофільні неполярні речовини).

Механізми всмоктування

Рис. 2.3. Механізми всмоктування:

А - дифузія; В - фільтрація; С - активний транспорт; D - пиноцитоз

Дифузії, як правило, піддаються електроліти, що знаходяться в недиссоциированном стані. Розчинність і ступінь іонізації лікарського засобу визначаються pH вмісту шлунка і кишечника. Необхідно підкреслити, що лікарські засоби шляхом пасивної дифузії добре всмоктуються і в прямій кишці, що служить основою для введення лікарських засобів ректальним шляхом. Види пасивного транспорту представлені на рис. 2.4.

Пасивний транспорт

Рис. 2.4. Пасивний транспорт

Вода, електроліти і малі гідрофільні молекули (наприклад, сечовина) транспортуються в кров іншим механізмом - фільтрацією через пори в епітелії кишечника. Фільтрація через пори має значення для всмоктування лікарських засобів з молекулярною масою менше 100 Та й здійснюється за градієнтом концентрації.

Активний транспорт використовує спеціалізовані механізми клітинних мембран з витратою енергії для перенесення певних іонів або молекул проти градієнта концентрації. Він характеризується вибірковістю, насичуваність. При активному транспорті спостерігається конкуренція речовин за загальний транспортний механізм (наприклад, при засвоєнні деяких вітамінів і мінеральних речовин). Ступінь всмоктування залежить від дози препарату, так як можливий феномен "насичення білків-переносників". Особливості активного транспорту представлені на рис. 2.5.

Основний механізм всмоктування ксенобіотиків (синтезованих лікарських речовин) - пасивна дифузія. Для речовин природного походження, таких як амінокислоти, вітаміни, есенціальні мікроелементи та ін., В організмі є спеціалізовані активні транспортні механізми. У цьому випадку основний шлях засвоєння - активний транспорт, а пасивна дифузія починає грати роль тільки при дуже високих концентраціях.

Лікарські речовини з великими молекулами або комплекси лікарської речовини з великої транспортної молекулою всмоктуються шляхом піноцитозу. При цьому відбувається інвагінація мембрани клітини кишкового епітелію і освіта бульбашки (вакуолі), заповненого захопленої рідиною разом з ліками. Вакуоль мігрує по цитоплазмі клітини до протилежної сторони і звільняє вміст у внутрішнє середовище організму. Однак пиноцитоз не має істотного значення для всмоктування лікарських засобів і використовується лише

в рідкісних випадках (наприклад, при засвоєнні комплексу цианокобаламина з білком - внутрішнім фактором Кастла).

Активний транспорт

Рис. 2.5. Активний транспорт

Сучасні технології керованого вивільнення у виробництві лікарських засобів використовують такі технологічні прийоми, як:

  • • використання допоміжних речовин;
  • • гранулювання;
  • • мікрокапсулірованіе;
  • • застосування спеціального пресування;
  • • покриття оболонками і т.д.

З їх допомогою можна змінювати час розпаду таблетки, швидкість розчинення або виділення лікарської речовини, місце виділення і тривалість перебування в певній зоні шлунково-кишкового тракту (над вікном всмоктування). А це, у свою чергу, визначає швидкість і повноту всмоктування, динаміку концентрації лікарської речовини в крові, тобто біодоступність препарату. Для деяких препаратів створюють таблетки з мікрочастинок з адгезивними властивостями, які "приклеюються" до слизової оболонки, або таблетки, що розбухають у шлунку настільки, що вони плавають на поверхні і (або) не можуть пройти через пилорический сфінктер в кишечник. На швидкість розпаду таблеток в шлунку впливає спосіб їх виробництва. Так, звичайні (пресовані) таблетки міцніше тритураційних (формуваннях). Швидкість розпаду залежить і від допоміжних речовин, що використовуються для додання необхідних властивостей таблетіруемой суміші (сипучість, пластичність, прессуемость, вміст вологи і т.д.).

Кишковорозчинні таблетки отримують шляхом покриття їх шлунково-резистентної оболонкою або пресуванням гранул або мікрокапсул, попередньо покритих такими оболонками. При необхідності оболонки можуть забезпечувати і більш тривалу затримку розчинення, ніж на 1 год, який таблетка проводить в шлунку. Оболонка може бути досить товстою, наприклад цукрової, яка іноді має більшу масу, ніж ядро таблетки, що містить лікарську речовину. Тонкі плівкові оболонки (менше 10% від маси таблетки) можуть виконуватися з целюлози, поліетиленгліколем, желатину, гуміарабіку і т.д. Підбором оболонки і введенням додаткових речовин можна досягти уповільнення наростання концентрації активної речовини в крові, що важливо для зниження ризику розвитку небажаної реакції, і (або) зрушити час досягнення максимуму на кілька годин, якщо потрібно продовжити дію препарату і тим самим скоротити кратність прийому в цілях підвищення комплаентности. Таблетки пролонгованої дії (ретард), наприклад, зазвичай отримують пресуванням мікрогранул лікарської речовини в Біополімерний оболонці або розподілом в біополімер- ної матриці. При поступовому (послойном) розчиненні основи або оболонки вивільняються чергові порції лікарської речовини. Сучасні високотехнологічні способи доставки дозволяють досягти поступового рівномірного вивільнення лікарської речовини, наприклад за рахунок створення осмотичного тиску усередині капсули з діючою речовиною. На цьому принципі створені нові лікарські форми відомих препаратів ніфедипіну (Коринфар Уно), індапаміду (Індапамід ретард-Тева), пірибедилу (Проноран®) тамсулозину (Омнік Окас), гліпізиду (Глібенез ретард), тразодон (тріттіко). Кероване (контрольоване) вивільнення може досягатися використанням в таблетках мікрокапсул з лікарською речовиною, покритих спеціальним полімером. Після розчинення зовнішнього шару всередину капсули починає надходити рідина і але міру розчинення ядра відбуваються поступове вивільнення і дифузія лікарської речовини через мембрану капсули. Основним чинником, що обмежує виробництво та використання подібних лікарських форм, залишається умова необхідності вивільнення всього діючого початку за час проходження таблеткою основних місць всмоктування лікарських засобів в шлунково кишковому тракті - 4-5 ч.

В останні роки для доставки ліків застосовують системи наночастинок. Наночастки ліпідів (ліпосоми) мають очевидні переваги у зв'язку з високим ступенем біосумісності і универсальностью. Ці системи дозволяють створювати фармацевтичні препарати для місцевого, орального, інгаляційного або парентерального шляху введення. Перевірена безпека та ефективність ліків на основі ліпосом зробили їх привабливими кандидатами для фармацевтичних препаратів, а також вакцин, діагностичних засобів і нутрицевтики. Ліпосома в клітці показана на рис. 2.6. Ліпосоми схожі на бульбашки, які складаються з багатьох, кількох або тільки одного фосфоліпідного бішару. Полярний характер ядра дозволяє поліпшити доставку полярних молекул лікарських речовин, які необхідно инкапсулировать. Ліки, інкапсульоване в ліпосом, представлено на рис. 2.7. Амфіфільні і ліпофільні молекули розчиняються в фосфоліпідних бішарі відповідно до їх спорідненістю до фосфоліпідів. Формування двошарових Ниос можливе за участю неіонних ПАР замість фосфоліпідів.

Ліпосома в клітці

Рис. 2.6. Ліпосоми в клітці

Ліки, інкапсульоване в ліпосом

Рис. 2.7. Ліки, інкапсульоване в ліпосом

Особливі технологічні проблеми ставлять перед розробниками комбіновані препарати, що містять кілька активних речовин, які потребують для оптимального всмоктування різних умов. Зрозуміло, якщо вимоги до місця і часу засвоєння для компонентів однакові, можна просто таблетованих суміш або при необхідності (наприклад, для обмеження контакту між компонентами при зберіганні) попередньо гранулювати і капсульованих компоненти. Якщо компонентам потрібні різні відділи ШКТ для оптимального всмоктування, то таблетки пресують з гранул з різними швидкостями розчинення. У цьому випадку можливо також використання технологій багатошарового таблетування або контрольованого вивільнення. Зазвичай до складу комбінованого лікарського засобу не включають компоненти, що негативно впливають на збереження, засвоєння або фармакологічна дія один одного.

Якщо компоненти комплексного препарату повинні засвоюватися в різний час (але в одному місці шлунково-кишкового тракту), то альтернативи роздільному прийому немає.

Сублінгвальне введення використовують для нітрогліцерину, бо препарат негайно надходить у загальний кровотік, минувши кишкову стінку і печінку. Однак більшість ліків не можна приймати таким способом, тому що вони менш активні або володіють дратівливою дією.

Ректальне введення використовують в тих випадках, коли хворий не може приймати ліки всередину через нудоти, нездатності ковтати або якщо йому не можна їсти (наприклад, після операції). У ректальної свічці ЛЗ змішане з легкоплавким речовиною, яка розчиняється після введення в пряму кишку. Тонка слизова оболонка прямої кишки добре забезпечується кров'ю, тому препарат всмоктується швидко, минаючи печінку при першому проходженні.

Ін'єкційний шлях (парентеральне введення) включає підшкірний, внутрішньом'язово і внутрішньовенно способи введення ліків. На противагу пероральному введенню ліки, що вводяться парентерально, потрапляють в кровоносне русло, минаючи кишкову стінку і печінку, тому таке введення супроводжується більш швидкою і відтворної реакцією. Парентеральне введення використовують для наступних ситуацій: хворий не може приймати препарати всередину, ЛЗ має потрапити в організм швидко і в певній дозі, а також воно погано або непередбачувано всмоктується.

При підшкірних ін'єкціях голку вводять під шкіру, і ЛС надходить в капіляри, а потім несеться кровотоком. Підшкірне введення використовують для багатьох білкових препаратів, наприклад інсуліну, який при прийомі всередину перетравлюється в ШКТ. Ліки для таких ін'єкцій можуть являти собою суспензії або щодо нерозчинні комплекси: це необхідно, щоб уповільнити їх надходження в кров (від декількох годин до декількох діб і довше) і зменшити частоту введення.

Якщо треба ввести великий обсяг ЛЗ, внутрішньом'язовіін'єкції переважніше підшкірних ін'єкцій. Для таких ін'єкцій використовують більш довгу голку.

При внутрішньовенних ін'єкціях голку вводять безпосередньо в вену. Це важче виконати технічно порівняно з іншими способами введення, особливо у людей з тонкими, рухливими або склерозірованнимі венами. Внутрішньовенний шлях введення одноразово ін'єкційно або безперервно крапельно є найкращим способом доставити ліки за призначенням швидко і в точної дозі.

Трансдермальне введення використовують для ЛЗ, які можна вводити в організм за допомогою пластиру, що прикладається до шкіри. Такі ліки, іноді змішані з хімічними речовинами, що полегшують проникнення через шкіру, потрапляють в кровотік без ін'єкції повільно і безперервно протягом багатьох годин, днів і навіть тижнів. Однак у деяких людей на шкірі в місці контакту з пластиром з'являється роздратування. Крім того, при такому введенні ліки може надходити через шкіру недостатньо швидко. Трансдермально вводять тільки препарати, що призначаються у відносно невеликих добових дозах, наприклад нітрогліцерин (від стенокардії), нікотин (для відвикання від паління) і фентаніл (для полегшення болю).

Деякі ліки, наприклад гази, застосовувані для загального наркозу, і кошти для лікування бронхіальної астми у вигляді аерозолю, можна вводити в організм інгаляційним шляхом (вдиханням). Вони потрапляють в легені і звідти надходять в кровотік. Так приймають щодо деякі препарати.

Константа швидкості абсорбції (До а) характеризує швидкість надходження з місця введення в кров.

Схема фармакокінетики лікарських засобів представлена на рис. 2.8.

Фармакокінетика лікарських засобів (схема)

Рис. 2.8. Фармакокінетика лікарських засобів (схема) [1]

Розподіл, метаболізм, виведення лікарських засобів

Розподіл змінюється при підвищенні проникності гематоенцефалічного бар'єру (менінгіт, енцефаліт, ЧМТ, шок, прийом кофеїну, еуфіліну) і зниженні проникності гематоенцефалічного бар'єру (преднізолон, інсулін).

Гідрофільні сполуки гірше проникають через гематоенцефалічний бар'єр (менше частота побічних дій на ЦНС).

Розподіл змінюється при надмірному накопиченні ліки в тканинах (ліпофільні сполуки) у випадках ожиріння. Об'єм розподілу препарату (V d) характеризує ступінь його захоплення тканинами з плазми (сироватки) крові. V d (V d = D / C 0) - умовний об'єм рідини, в якому потрібно розчинити всю потрапила в організм дозу препарату (D), щоб мв сироватці крові (С0). Розподіл змінюється при гіпопротеїнемії (гепатит, голодування, гломерулонефрит, похилий вік), гіперпротеїнемії (хвороба Крона, ревматоїдний артрит), гіпербілірубінемії.

Фази біотрансформації лікарських засобів

Рис. 2.9. Фази біотрансформації лікарських засобів [2]

Фази біотрансформації лікарських засобів представлені на рис. 2.9. Метаболізм ліпофільних препаратів змінюється при патології печінки (необхідно знижувати дозу препаратів або кратність прийомів), одночасному призначенні декількох лікарських препаратів. Багато вітаміни, зокрема вітамін В6, є кофакторами ферментів, метаболизирующих лікарські засоби. Так, продукти, багаті вітаміном В6, збільшують швидкість розщеплення леводопи. Це знижує концентрацію допаміну в крові. Зменшується вираженість ефектів протипаркінсонічних препаратів. З іншого боку, дефіцит вітаміну В6 може знизити інтенсивність метаболізму таких препаратів, як ізоніазид та ін.

Загальний кліренс препарату (С1 t) характеризує швидкість очищення організму від лікарського препарату. Виділяють нирковий (Сlr) і позанирковий (Cl er) кліренси, які відображають виведення лікарської речовини відповідно з сечею та іншими шляхами (насамперед з жовчю). Загальний кліренс є сумою ниркового і позаниркового кліренсу. Період напіввиведення (T 1/2) - час, необхідний для зменшення вдвічі концентрації препарату в крові, залежить від константи швидкості елімінації (T 1/2 = 0,693 / K el). Константи швидкості елімінації (До Еl) і екскреції (До їв) характеризують відповідно швидкість зникнення препарату з організму шляхом біотрансформації та виведення, швидкість виведення з сечею, калом, слиною та ін. Елімінація гідрофобних препаратів змінюється при патології печінки (необхідно знижувати дозу препаратів або кратність прийомів), серцевої недостатності.

Елімінація препаратів змінюється при одночасному призначенні лікарських препаратів, що гальмують активність ферментів печінки (циметидин) Екскреція гідрофільних препаратів змінюється при змінах pH сечі, зниженні активної канальцевої секреції (гіпоксія, інфекція, інтоксикація). Реабсорбція і секреція електролітів і неелектролітів в нефроне представлені на рис. 2.10.

  • [1] Кузнєцова Н. В. Клінічна фармакологія. М., 2 013.
  • [2] Катцунг Б. Г. Базисна та клінічна фармакологія. М .: Біном, 1998.
 
< Попер   ЗМІСТ   Наст >