КЛІНІЧНА ФАРМАКОДИНАМІКА

У результаті вивчення глави студент повинен:

знати

  • • механізми дії лікарських засобів;
  • • принципи діагностики, корекції та профілактики небажаних лікарських реакцій, взаємодії лікарських засобів;
  • • анатомо-фізіологічні особливості дитячого організму та їх вплив на фармакокінетику і фармакодинаміку лікарських препаратів;

вміти

  • • попереджати небажані лікарські реакції;
  • • прогнозувати взаємодію лікарських засобів з їжею, алкоголем;
  • • попереджати дію факторів ризику лікарської взаємодії;
  • • оцінювати комбінації препаратів для лікування конкретних захворювань (небезпечна, потенційно небезпечна, індиферентна, сумація, потенціювання, антагонізм);
  • • визначати раціональні, нераціональні і небезпечні комбінації лікарських засобів;
  • • знаходити взаємозв'язок між фармакокінетикою і фармакодинамікою;

володіти навичками

  • • визначення факторів ризику розвитку небажаних лікарських реакцій;
  • • діагностики, першої допомоги, застосування основних принципів терапії токсичних ефектів лікарських засобів;
  • • прогнозування видів взаємодії лікарських засобів;
  • • використання можливого фармакодинамічної взаємодії лікарських засобів (прямого і непрямого) для посилення ефекту;
  • • розрахунку дози лікарського засобу для дітей.

Небажані побічні реакції. Синдром відміни

Розвиток високих технологій забезпечило отримання нових поколінь препаратів за допомогою методів генної інженерії. Удосконалюються методи синтезу, очистки лікарських речовин, розробляються нові лікарські форми з керованою тривалістю ефекту. Але процес підвищення специфічної активності ліків не завжди супроводжується підвищенням їхньої безпеки. Навпаки, число і тяжкість лікарських ускладнень з кожним роком зростають. Від ускладнень лікарської терапії, за даними експертів ВООЗ, щорічно гине близько 1% жителів земної кулі. За даними американських лікарів, у США кожен четвертий хворий госпіталізується з приводу лікарських ускладнень. Небажані лікарські реакції спостерігаються у 4-29% хворих, які отримують різні лікарські засоби. У половини з цих пацієнтів побічні реакції служать причиною припинення терапії, а в третині випадків самі потребують лікування. Зі збільшенням числа одночасно вводяться ліків частота розвитку побічних явищ зростає, що, як правило, спостерігається при патологіях, що вимагають застосування декількох засобів і тривалих курсів лікування (злоякісні новоутворення, серцеві, психічні захворювання, деякі інфекції). Ризик небажаних реакцій зростає при використанні неліцензованих і призначуваних не по суворими показаннями ліків. Найбільш поширені несприятливі ефекти лікарських засобів: токсичні впливи, побічні дії, алергічні реакції, ймовірні алергічні реакції. Згідно з визначенням ВООЗ до небажаних побічних реакцій (НПР) відноситься будь-яка реакція на ЛЗ, шкідлива і небажана для організму, яка виникає при його використанні для лікування, діагностики та профілактики захворювань. За пропозицією ВООЗ для опису НПР була запропонована уніфікована термінологія.

  • 1. Побічні ефекти - будь ненавмисний ефект фармацевтичного продукту, який розвивається при використанні в звичайних дозах і який обумовлений його фармакологічною дією.
  • 2. Небажані лікарські реакції (НЛР) - шкідливі і непередбачені ефекти внаслідок застосування лікарського препарату в терапевтичних дозах з метою профілактики, лікування, діагностики або зміни фізіологічної функції людини.
  • 3. Небажаний випадок - будь-який несприятливий подія, яка виникає на тлі лікування лікарським препаратом і який не обов'язково має причинно-наслідковий зв'язок з його застосуванням [1].[1]

Приклади небажаних побічних реакцій (ефектів), обумовлених фармакологічними властивостями Л С, наведено на рис. 3.1.

У 1971 р Л. Клугг виділив наступні групи патологічних реакцій на введення ЛЗ:

  • 1) легкі лікарські реакції, які не потребують спеціального лікування і не збільшують часу перебування пацієнта в стаціонарі;
  • 2) реакції середньої вираженості, при яких необхідні спеціальна терапія і тривале перебування в стаціонарі;
  • 3) тяжкі реакції, що загрожують життю хворого;
  • 4) смертельні реакції.

До важких і смертельним реакцій відносяться:

  • • шлунково-кишкові кровотечі та інші ускладнення пептичних виразок (при використанні глюкокортикоїдів, НПЗЗ, антикоагулянтів);
  • • інші кровотечі (при застосуванні цитостатиків);
  • • апластична анемія та агранулоцитоз (при призначенні хлорамфеніколу, цитостатиків, препаратів золота, НПЗЗ-похідних піразолону);
  • • ураження печінки (протитуберкульозні та психотропні засоби, цитостатики, тетрациклін);
  • • анафілактичний шок на антибактеріальні лікарські засоби (особливо групи пеніциліну) і новокаїн;
  • • ураження нирок (при використанні нестероїдних протизапальних засобів, аміноглікозидів);
  • • імуносупресія (цитостатики, глюкокортикоїди).

Ефекти, обумовлені фармакологічними властивостями ЛЗ

Рис. 3.1. Ефекти, обумовлені фармакологічними властивостями ЛЗ

Класифікація за етіопатогенстіческому принципом (В. Г. Кукес, 2004)

  • 1. Токсичні реакції.
  • 1.1. Абсолютне збільшення концентрації Л С (передозування Л С).
  • 1.2. Відносне збільшення концентрації Л С, обумовлене генетичним зміною або фармакокінетики, або фармакодинаміки (клітин-мішеней) ЛЗ.
  • 1.3. Негенетичні зміни фармакокінетики, обумовлені супутньою патологією органів і систем, взаємодією декількох ЛЗ при одночасному призначенні, і фармакодинаміки, зумовлені порушенням чутливості молекул-мішеней.
  • 1.4. Віддалені реакції без істотної зміни концентрації ЛЗ (тератогенні і канцерогенні).
  • 2. Ефекти, обумовлені фармакологічними властивостями ЛЗ.
  • 2.1. Прямі несприятливі фармакодинамічні ефекти (гепарин викликає кровотечу, β-блокатор може викликати бронхоспазм, гормони надниркових провокують імунодефіцит, атропін викликає сухість у роті).
  • 2.2. Опосередковані несприятливі фармакодинамічні ефекти - суперінфекція і дисбактеріози; синдром відміни; лікарська залежність.
  • 3. Справжні алергічні реакції.
  • 4. Псевдоаллергическая реакція.
  • 5. Ідіосинкразія - генетично обумовлений збочений фармакологічний відповідь на перше введення ЛЗ.
  • 6. Психогенні побічні реакції.
  • 7. Ятрогенні побічні ефекти.

Дуже часті ПЛР виникають більш ніж у 10% пацієнтів, що приймають ЛЗ. Часті ПЛР розвиваються у 1-10% хворих, менш часті - у 0,1-1% пацієнтів, рідкісні - в 0,01-0,1% випадків, дуже рідкісні - в менш 0,01% випадків.

Побічні дії ЛЗ поділяються:

  • • на достовірні - виникають на фоні прийому препарату, проходять після відміни, знову виникають при повторному призначенні;
  • • можливі - виникають на тлі прийому, проходять після відміни, але препарат не призначають повторно, тому не можна переконатися в наявності зв'язку його призначення і симптомів, що виникли на тлі його прийому;
  • • сумнівні:
    • а) виникають на тлі прийому, зникають у процесі лікування,
    • б) виникають на тлі прийому, але важко виключити випадковий характер.

Ряд учених запропонували розподілити ПД ЛЗ по системному принципу, наведеному нижче.

  • 1. Поліорганні порушення: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, васкуліт, індукована медикаментами ВКВ, злоякісний нейролептичний синдром і злоякісна гіпертермія, лихоманка, набряк Квінке, сироваткова хвороба.
  • 2. Ендокринні порушення: синдром, схожий з хворобою Аддісона, галакторея (іноді аменорея), гінекомастія, порушення еякуляції, пріапізм, порушення статевого потягу і потенції, пригнічення сперматогенезу і оогенезу, порушення функції щитовидної залози, оборотна надниркова недостатність, рак піхви.
  • 3. Порушення обміну речовин: гіпербілірубінемія, гіперкальціємія, гііер- і гіпоглікемія, гіпер- і гіпокаліємія, гіперурикемія, гіпонатріємія (внаслідок розведення крові через виснаження запасу солей), метаболічний ацидоз, загострення порфірії.
  • 4. Ураження шкіри: кропив'янка, алопеція, екзема, контактний дерматит, некроз шкіри, акне, геморагічний висип, гіперпігментація, гіпертрихоз. Можливі поліморфна еритема або синдром Стівенса - Джонсона, синдром Лайєлла, ураження нігтів, синдром Рейно. Висип (що нагадує червоний плоский лишай), вузлувата еритема, ексфоліативний дерматит (еритродермія), стійка лікарська висип (фіксована токсикодермія), ліхеноїдниє висипання, фотодерматити, фототоксичні і фотоалергічні реакції, пурпура, неспецифічна висип (інші види), епідермальний токсичний некроліз (бульозний) .
  • 5. Гематологічні порушення: агранулоцитоз (табл. 3.1), порушення згортання або гіпотромбінемія, еозинофілія, гемолітична анемія (у тому числі при дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази), лейкоцитоз, лімфаденопатія, мегалобластична анемія, панцитопенія (апластична анемія), ізольована аплазія еритроцитарного паростка, тромбоцитопенія. ЛЗ, що порушують еритропоез, представлені в табл. 3.2.

Таблиця 3.1

Групи ЛЗ, найбільш часто викликають агранулоцитоз

Л С

Фармакологічна група

Метамізол, фенілбутазон, індометацин, диклофенак, ацетісаліціловой кислота, парацетамол

НВПС

Пеницилламин

Протизапальні базові препарати

Хлорпромазин, іміпрамін

Антидепресанти

Карбамазепін, вальпроєва кислота

Протисудомні засоби

Мебгідролін (Діазолін)

Антигістамінні препарати

Циметидин, ранітидин

Антисекреторні засоби (Η1-гістамінові блокатори)

Цефалоспорини, сульфаніламіди, хлорамфенікол (Левоміцетин), грізеофульвія, амфотерицин

Протівомікробнис і протигрибкові препарати

Тіазиди

Діуретики

Хлорпропамід

Пероральні гіпоглікемічні засоби

Каптоприл, еналаприл

Інгібітори АПФ

Тиклопидин

Пероральніантикоагулянти

Таблиця 3.2

ЛЗ, що порушують еритропоез

Гемолітична анемія

Гіпохромна анемія

Апластична анемія

Мегалобластна анемія

Пеніциліни, цефалоспорини, левоміцетин, тетрациклін, ацетилсаліцилова кислота, ізоніазид, бутадіон, хлорпромазин, фенітоїн

Левоміцетин, тетрацикліни, каптоприл, фуросемід, саліцилати, дифенін, амфотерицин В, ацикловір, триметоприм

Бутадіон, левоміцетин, сульфаніламіди, метамізол, ібупрофен, метотрексат, азатіоприн, циклофосфан

Метотрексат,

дифенін,

фенобарбітал

  • 6. Серцево-судинні порушення: стенокардія, аритмії, атріовентрикулярна блокада, біль у грудях (неішемічна), кардіоміопатія. Затримка рідини в організмі або застійна серцева недостатність, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, перикардит і перикардіальний випіт, тромбоемболія. Протиаритмічні ЛЗ 1а і III класів можуть спровокувати розвиток блокад і аритмій; трициклічні антидепресанти, дигоксин, прокаїнамід - ішемію міокарда; метилксантини і дипіридамол - синдром обкрадання (погіршення кровопостачання ішемізованих ділянок міокарда). При одномоментному призначенні антигістамінних препаратів з інгібіторами цитохрому Р450 ЗА4 (еритроміцин, кларитроміцин, кетоконазол, хінідин) у пацієнтів із захворюваннями печінки може розвинутися подовження інтервалу Q - Т. Подовження інтервалу Q - Т на 0,3-0,6 см / с у відповідь на прийом ЛЗ повинно викликати настороженість. Збільшення більш ніж на 0,6 см / с вважається абсолютним ризиком розвитку поліморфної шлуночкової тахікардії типу "пірует".
  • 7. Порушення функцій дихальної системи, бронхоспазм, інфільтрати в легенях, кашель, легенева гіпертензія, обструкція дихальних шляхів, набряк легенів, набряк слизової оболонки носа, пригнічення дихання. Холиномиметики, β-блокатори, солі золота, ацетилцистеїн, симпатолітики, НВПС можуть привести до розвитку обструкції бронхів. Інгібітори АПФ і кромогліціевая кислота порушують метаболізм біогенних амінів і призводять до розвитку кашлю. При застосуванні антибіотиків, сульфаніламідів, нітрофуранів розвивається еозинофільна інфільтрація. При призначенні аміодарону його метаболіти пов'язують ліпіди лізосом альвеолярнихмакрофагів, порушуючи метаболізм фосфоліпідів, які відкладаються в альвеолах. В результаті розвивається "аміодароновое легке".
  • 8. Шлунково-кишкові порушення: жовчні камені, згущення і застій жовчі, холестатичний гепатит, токсичне ураження печінки, холестатична жовтяниця, дифузна гепатоцелюлярна недостатність. Можливі запор або кишкова непрохідність, діарея або коліт, виразки кишечника, нудота або блювота. Розвиваються також зміни в порожнині рота (гіперплазія ясен, запалення слинних залоз, збочення смаку, виразки слизової оболонки рота, жовтий забарвлення зубів), синдром порушеного всмоктування, панкреатит, виразки шлунка і кишечнику, шлунково кишкова кровотеча. Найбільш часто НПР проявляються порушенням моторики шлунково-кишкового тракту і диспепсією, іноді виникає біль у животі, діарея. При призначенні НВПС іглюкокортикостероїдів розвиваються гастропатії, виразки слизової оболонки кишечника, у важких випадках - шлунково-кишкові кровотечі.

Ризик розвитку гастропатії при призначенні НВПС представлений в табл. 3.3.

Таблиця 3.3

Ризик розвитку гастропатії при призначенні НВПС

Препарат

Індекс токсичності

Саліцилати

0,81 ± 0,51

Ібупрофен

1,13 ± 0,29

Ацетилсаліцилова кислота

1,18 ± 0,18

Диклофенак

1,81 ± 0,35

Толметін

2,02 ± 0,44

Препарат

Індекс токсичності

Піроксикам

2,03 ± 0,24

Індометацин

2,39 ± 0,34

Кетопрофен

2,65 ± 0,43

Антагоністи фолієвої кислоти знижують захисні властивості муцину, що призводить до ураження тонкого кишечника. Подібним механізмом володіють і цитостатики. Бета-блокатори, у тому числі і кардіоселективні, з різною частотою викликають диспепсичні порушення. Антибіотики порушують біоценоз в кишечнику, приводячи до розвитку дисбактеріозу. ЛЗ, що викликають гепатотоксичні реакції, представлені в табл. 3.4.

Таблиця 3.4

ЛЗ, що викликають гепатотоксичні реакції

Гепатит

Холестаз

Зміни амінотрансфераз

Алопуринол

Ацетилсаліцилова

кислота

β-лактамних антибіотиків

Галотан

Диклофенак

Карбамазепін

Кетоконазол

Офлоксацин

Папаверин

Пароксетин

Препарати крові

Протисудомні засоби

Рифампіцин

Спіронолактон

Теофілін

Тетрацикліни

Трициклічніантидепресанти Фібрати

Флуоксетин

Хінідин

Дилтіазем

Еналаприл

Лізиноприл

Амоксицилін / клавуланат

Амфотерицин

Бензодіазепіни

Азатіоприн

Метамізол натрію

Карбамазепін

Індометацин

Каптоприл

Похідні нікотинової кислоти

Цитостатики

Рифампіцин

Симвастатин

Солі золота

Прокаїнамід

Тиклопидин

Трициклічніантидепресанти

Нейролептики

Алопуринол

Триметоприм

Аміодарон

Ацетилсаліцилова кислота

Препарати алюмінію

Азатіоприн

Інгібітори β-лактамаз

Інгібітори МАО

Нейролептики

Нікотинова кислота

Інгібітори АПФ

Ретіоноіди

Інгібітори ГМГ-коа- редуктази

Протисудомні засоби

Рифампіцин

Вальпроєва кислота

НПЗЗ

Солі золота

Індапамід

Цефалоспорини

Пероральні гіпоглікемічні засоби

Еритроміцин

Тіамін

Тромболітики

Протитуберкульозні препарати

9. Поразки нирок та сечовидільної системи; геморагічний цистит, дисфункція сечового міхура (нейрогенна дисфункція сечового міхура, нетримання сечі), інтерстиціальний нефрит, каменеутворення, кристалурія, порушення концентраційної здатності нирок з поліурією (або нефрогенний нецукровий діабет), нефротичний синдром, обструктивна уропатія ( екстраренальную, інтраренального), гострий канальцевий некроз нирок, ниркова дисфункція (ниркова недостатність), нирковий канальцевий ацидоз. Нефротоксичні ЛЗ: алопуринол, аміодарон, 5-аміносаліцилова кислота, ампіцилін, амфотерицин В, ацетилцистеїн, ацикловір, Бутадион, ванкоміцин, гентаміцин, декстрани з низькою молекулярною масою, фенітоїн, заліза сульфат, ізоніазид, каптоприл, Левоміцетин, напроксен, Новокаинамид, парацетамол, бензилпеніцилін, пероральні контрацептиви, препарати золота, препарати вісмуту, препарати йоду, рентгеноконтрастні засоби, рифампіцин, саліцилати, сульфаніламіди, тіазиди, фуросемід та ін.

Серед препаратів, що провокують камнеобразование, залежно від механізму каменеутворення виділяють кілька груп:

  • 1) ЛЗ, метаболіти яких погано розчиняються у воді: сульфадимезин, сульфацетамід;
  • 2) ЛЗ, що підвищують вміст в сечі ендогенних метаболітів, що випадають в осад: 6-меркаптопурин, триамтерен;
  • 3) ЛЗ, що підвищують концентрацію кальцію в сечі: фуросемід, тіазиди, етакринова кислота, вітамін Д.

Для профілактики каменеутворення такі ЛЗ необхідно запивати великою кількістю води.

  • 10. Неврологічні порушення; головний біль, тремор, судоми (епілептичні напади), екстрапірамідні розлади. Асептичний менінгіт, блокада нервово-м'язового проведення, інсульт (геморагічний, ішемічний), загострення міастенії. Периферична нейропатія, псевдопухлина головного мозку (або внутрішньочерепна гіпертензія).
  • 11. Порушення зору: біль в очах, глаукома, катаракта, порушення сприйняття кольору, набряк рогівки, помутніння рогівки, неврит зорового нерва, ретинопатія.
  • 12. Порушення слуху: вестибулярні порушення, глухота (туговухість).
  • 13. Патологія опорно-рухового апарату: подагра, ураження кісток (остеопороз, остеомаляція, міопатія або міалгія), рабдоміоліз, розриви сухожиль і зв'язок. Лікарські хвороби кісткової і хрящової тканин (ізоніазид, циклофосфан, хлорохін). Синдром лікарської червоного вовчака (анрессін, похідні гідразиду ізонікотинової кислоти, пеніциліни, аміноглікозиди, тетрацикліни, дифенін, новокаїнамід, похідні тиоурацил).
  • 14. Психічні розлади (можуть проявлятися від легких порушень сну до важких психічних станів): збудження, делірій або сплутаність свідомості, депресія, сонливість, галюцинаторні стани, гипомания, манія або збудження, параноїдні або шизофреноподібні реакції, розлади сну (табл. 3.5).

В даний час сучасному рівню знань більшою мірою відповідає класифікація, в основу якої покладені пропозиції

О. Л. Уейда і Л. Бейлі [2], М. Ролінса і В. Томпсона [3], модифіковані згодом Р. Д. Ройер [4]. Дана класифікація схвалена ВООЗ, часто називається "алфавітній" (А, В, С, D, Е), використовується як в роботі національних та регіональних центрів з вивчення ПД ЛЗ різних країн світу, так і в Програмі ВООЗ з міжнародного моніторингу ліків. Згідно з цією Програмою НПР умовно поділяються на такі типи.[4]

  • Тип А. Найбільш поширені (90% НЛР). Несприятливі побічні реакції, залежні від дози (фармакологічні побічні ефекти, токсичні побічні ефекти, вторинні ефекти). Пов'язані з фармакодинамікою ЛЗ або токсичністю самої молекули. Залежать від концентрації ЛЗ та (або) від чутливості молекул-мішеней. Передбачуване, дозозалежне дію. В основі НЛР типу А лежать "неспецифічні" механізми, такі як ушкодження клітинних мембран, порушення клітинного дихання, пригнічення синтезу білків, порушення функціонування клітинного циклу і т.д. У деяких випадках токсичність молекули ЛЗ селекти по відношенню до певних органів (органотоксічность), а в інших випадках виникає поліорганне поразку. Частоту і тяжкість визначають генетичні фактори (фармакогенетика), ІОЛ і вік, тяжкість перебігу основного захворювання. Залежать від тривалості застосування та способу введення ЛЗ. Характеризуються збільшенням концентрації препарату в плазмі вище терапевтичного діапазону.
  • Тип В. Несприятливі побічні реакції иммуноаллергической генезу. Виникають за типом алергічних реакцій (імунологічний механізм). Непередбачувані, не залежать від дози, часто мають серйозні наслідки, звичайно потрібно припинення прийому ЛЗ. Патогенетично виділяють анафілактичні реакції, цитотоксичні реакції, реакції імунних комплексів, гіперчутливість уповільненого типу.

Таблиця 3.5

ЛЗ, що викликають психічні розлади

Психічні розлади

ЛЗ

Безсоння

Кофеїн, фенамін, і інші психостимулятори, сульпірид, галоперидол, β-блокатори, аторвастатин

Підвищена сонливість

Снодійні засоби, транквілізатори, протиепілептичні засоби, нейролептики, адеметіопін, алопуринол, алпразолам, амлодипін, β-блокатори, аторвастатин

Підвищена дратівливість, збудливість

Кофеїн, протиепілептичні засоби, толперизон, сульпірид, транквілізатори, амінофілін, атенолол

Гострий психоз

Глюкокортикостероїди

Порушення координації рухів

Аміноглікозиди, амантадин, триметоприм, алпразолам

Психічна депресія

Резерпінсодержащіе препарати, метилдофа, леводопа, глюкокортикостероїди, алопуринол, аміодарон, β-блокатори, індометацин

Анафілактичні реакції пов'язані з продукцією IgE, дегрануляції тучних клітин і виділенням медіаторів (гістамін, серотонін, лейкотрієни). Викликаються антибіотиками, сульфаніламідами, НПЗЗ та ін. Проявляються у вигляді анафілактичного шоку, набряку Квінке, кропив'янки, бронхоспазму, шкірних висипів, кон'юктівіта.

Цитотоксичні реакції пов'язані з активацією системи комплементу. Викликаються сульфаніламідами, похідними піразолону, фенотіазину, барбітуратами. Проявляються гемолітичною анемією, агранулоцитозом, тромбоцитопенією.

Реакції імунних комплексів обумовлені освітою IgG та імунних комплексів. Супроводжуються ураженням різних тканин (артрити, нефрит, васкуліт, міокардит, гепатит). Проявляються вовчакоподібного синдромом при застосуванні новокаинамида та ін.

Гіперчутливість уповільненого типу проявляється дерматотоксікозом або токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Синонім - синдром ошпареної шкіри, може виникнути на тлі прийому ЛЗ, таких як хлорпротіксен, і проявляється скарлатинозной еритемою, освітою булл і відторгненням уражених ділянок шкіри. У важких випадках людина може втратити до 80% шкірних покривів. Інший прояв - синдром Стівенса - Джонсона (дермато-стоматоофтальміт), наприклад, при застосуванні доксицикліну. Запобігти його допоможе ретельний збір фармакологічного анамнезу, в тому числі і алергологічний, враховуючи перехресну алергію.

Порівняння реакцій перших двох типів наводиться в табл. 3.6.

Таблиця 3.6

Порівняльна характеристика НЛР типу А і типу В

Ознака

Тип А

Тип В

Передбачуваність

Дозозалежність

Захворюваність

Смертність

Заходи лікування

Та

Та

Висока

Низька

Можливе зменшення дози

Немає

Немає

Низька

Висока

Скасування препарату

  • Тип С. Толерантність. Придушення вироблення гормонів. Кумулятивні ефекти.
  • Тип D. Канцерогенні і мутагенні ПД. Тератогенні ПД. "Талидомидовой" трагедія - застосування талідоміду у вагітних як седативний засіб (1960-і рр.).

За ступенем ризику ЛЗ для плода (тератогенність, ембріотоксичну та фетотоксичність) ВООЗ використовує шість категорій: А, В, С, D, E, X.

Категорія А: лікарські засоби, що входять в цю групу, нешкідливі для плода протягом всієї вагітності (хлорид калію, препарати заліза, полівітаміни, трийодтиронін).

Категорія В: експериментальні дослідження не виявили тератогенної дії або спостерігаються у тварин ускладнення не виявлені у дітей, матері яких приймали лікарські препарати, що входять в цю групу (інсулін, аспірин, метронідазол).

Категорія С: на тваринах виявлено тератогенну або ембріотоксичну дію препарату, контрольованих випробувань не проводилося яку дію препарату не вивчено (ізоніазид, фторхінолони, гентаміцин, протипаркінсонічні препарати, антидепресанти).

Категорія D: застосування препаратів пов'язане з певним ризиком для плода, однак користь від їх застосування перевершує можливу побічну дію (діазепам, доксициклін, канаміцин, диклофенак).

Категорія Е: синдром відміни - реакція організму, що виникає при припиненні або зниженні прийому ЛЗ і що виявляється погіршенням стану пацієнта (розвитком симптомів або станів, на усунення яких було направлено дію препарату, а часом і виникненням якісно нових симптомів або станів, відсутніх у пацієнта перш) . Приклади: підвищення артеріального тиску після скасування гіпотензивного препарату; посилення стенокардії після скасування антиангінальних засобів, синдром відміни після раптової відміни кортикостероїдів. Механізм виникнення синдрому відміни при тривалому прийомі кортикостероїдів, пов'язаний з порушенням регуляції виділення ендогенних гормонів, представлений на рис. 3.2.

Механізм виникнення синдрому відміни при тривалому прийомі кортикостероїдів - порушення регуляції виділення ендогенних гормонів

Рис. 3.2. Механізм виникнення синдрому відміни при тривалому прийомі кортикостероїдів - порушення регуляції виділення ендогенних гормонів

Категорія X: доведено тератогенну дію препаратів цієї групи, їх прийом протипоказаний до і під час вагітності (изотретиноин, карбамазепін, стрептоміцин). До числа препаратів, застосування яких протипоказано під час годування грудьми, відносять:

  • • ципрофлоксацин (артропатії);
  • • хлорамфенікол (придушення кісткового мозку);
  • • радіоактивний йод (деструкція щитовидної залози);
  • • препарати золота (висип, нефрит, гепатит);
  • • циклофосфамід (нейтропенія);
  • • йодовмісні препарати;
  • • аміодарон (ураження щитовидної залози);
  • • андрогени;
  • • ерготамін (блювота, діарея);
  • • проносні препарати (діарея).

Крім того, необхідно пам'ятати, що деякі лікарські препарати пригнічують лактацію (бромкриптин, тіазидові діуретики, комбіновані оральні контрацептиви), тому їх застосовувати у годуючих жінок також не слід.

Абстинентному стан (синдром відміни) входить в структуру середньої і кінцевої стадій залежності від психоактивних речовин. Абстинентному стан - група симптомів різного поєднання і ступеня тяжкості, що виникають при повному припиненні прийому речовини або зниженні його дози після неодноразового, зазвичай тривалого і (або) у високих дозах вживання даної речовини. Початок і перебіг синдрому відміни обмежені в часі і відповідають типу речовини і дозі, безпосередньо попередньої стриманості. Синдром відміни може бути ускладнений судомами. Фізичні порушення можуть варіюватися залежно від вживаної речовини. Також характерні для синдрому відміни психічні розлади (наприклад, занепокоєння, депресія, розлади спа). Зазвичай пацієнт вказує, що синдром відміни полегшується наступним вживанням речовини.

Наприклад, синдром відміни, викликаний вживанням алкоголю, проявляється бажанням вживати алкоголь. Характерні тремор мови, повік або витягнутих рук; пітливість; нудота або блювота. Відзначаються тахікардія або артеріальна гіпертензія, психомоторне збудження, головний біль, безсоння. Типово відчуття нездужання або слабкості. Можливі епізодичні зорові, тактильні, слухові галюцинації або ілюзії; великі судомні напади; депресивні і дисфорические розлади.

Виділяються наступні діагностичні критерії абстинентного стану (синдрому відміни).

  • 1. Повинні бути чіткі дані про недавнє припинення прийому або зниженні доз речовини після вживання цієї речовини зазвичай протягом тривалого часу і (або) у високих дозах.
  • 2. Симптоми і ознаки відповідають відомим характеристикам стану відміни конкретного речовини або речовин.
  • 3. Симптоми і ознаки що обумовлені медичним розладом, які не мають відношення до вживання даної речовини, і не можуть бути краще пояснені іншим психічним або поведінковим розладом.

Діагноз стану відміни має бути уточнений відповідними значними кодами. Синдром відміни відповідає класу V (психічні розлади та розлади поведінки, F10 - F19) Міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду (МКБ-10). Синдром відміни може бути викликаний вживанням алкоголю, опіоїдів, канабіноїдів, седативних або снодійних засобів, кокаїну, інших стимуляторів (включаючи кофеїн). Синдром відміни викликає вживання тютюну, летких розчинників, галюциногенів, одночасне вживання декількох наркотичних засобів і використання інших психоактивних речовин. Діагноз наркоманії ставиться, якщо вдається визначити залежність від психоактивних речовин, включених в офіційний Переліку наркотичних засобів, психотропних речовин та їх прекурсорів, що підлягають контролю в Російській Федерації (Списки I, II, III) (постанова Уряду РФ від 30 червня 1998 № 681 ). До наркоманіям відноситься залежність від опіоїдів (F11), канабіноїдів (F12), кокаїну (F14). Ідентифікація вживаних психоактивних речовин здійснюється на основі заяви самого пацієнта, об'єктивного аналізу сечі, крові і т.д. або інших даних (наявність у пацієнта наркотиків, клінічні ознаки і симптоми, повідомлення з поінформованих третіх джерел). Завжди бажано отримати подібні дані більш ніж з одного джерела. Об'єктивні (лабораторні) аналізи дають найбільш очевидні докази вживання психоактивних речовин в даний час або в недавньому минулому, хоча можливості цього методу обмежені по відношенню до минулого вживання або рівнем вживання в сьогоденні.

Ряд захворювань можуть змінювати тканинну чутливість. Деякі приклади наведено в табл. 3.7.

Таблиця '3.7

Тканинна чутливість

Захворювання

НПР

ЛЗ

ХСП

Посилення затримки рідини

Кортикостероїди, індометацин, фенілбутазон, пропранолол

Дихальна

недостатність

Пригнічення дихання, кома

Снодійні, седативні, наркотичні анальгетики

Бронхіальна

астма

Бронхоспазм

β-адреноблокатори, аспірин

Інфекційний

мононуклеоз

Зростання частоти збільшення висипу

Ампіцилін

Простатит і аденома простати

Гостра затримка сечі

Діуретики, трициклічні антидепресанти

Захворювання

печінки

Пригнічення гемопоезу, геморагії

Хлорамфенікол, антикоагулянти

Гіпотиреоз

Збільшення чутливості за рахунок уповільнення елімінації

Серцеві глікозиди

Необхідно пам'ятати, що використання дешевих генериків, що відрізняються від оригінальних препаратів вмістом допоміжних речовин, також може підвищувати ризик розвитку НПР. У стаціонарі НПР пов'язані найчастіше з призначенням антибіотиків (до 25-30% всіх побічних ефектів), хіміотерапевтичних засобів, анальгетиків, психотропних засобів, серцевих глікозидів, сечогінних антидіабетичних ЛЗ, препаратів калію.

В амбулаторній практиці НПР частіше викликають такі препарати:

  • • серцеві глікозиди;
  • • ГК-гормони;
  • • гіпотензивні засоби;
  • • антикоагулянти;
  • • деякі діуретики;
  • • антибіотики;
  • • нестероїдні протизапальні засоби;
  • • оральні контрацептиви.

Методи діагностики НПР.

  • 1. Лікарський анамнез. Діагностика НПР включає в себе збір лікарської анамнезу з встановленням факту прийому ЛЗ і біологічно активних добавок (БАД) і встановленням зв'язку між НПР і фактом прийому ЛЗ або БАД. Федеральний закон від 2 січня 2000 № 29-ФЗ "Про якість та безпеку харчових продуктів" стверджує, що БАД віднесені до харчових продуктів, і визначає їх як "... природні (ідентичні природним) біологічно активні речовини, призначені для вживання одночасно з їжею або введення до складу ". Згідно з наказом МОЗ Росії від 26 березня 2001 № 89 "Про державну реєстрацію нових харчових продуктів, матеріалів і виробів парфумерної та косметичної продукції, засобів і виробів для гігієни порожнини рота, тютюнових виробів" БАД не тільки виділені в окрему групу, а й класифіковані па основі різних джерел. Надмірне споживання БАД, що містять ессепціальіие ліпіди (риб'ячий жир), природні мінерали (йод), лікарські рослини, може супроводжуватися НПР.
  • 2. Встановлення зв'язку між розвинувся НПР і фактом прийому. Необхідно встановити час прийому ЛЗ і час появи НПР. Визначити відповідність виду НПР фармакологічній дії ЛЗ, а також частоту розвитку передбачуваного НПР в популяції і частоту реєстрації НПР підозрюваного препарату. Лабораторне дослідження.
  • 3. Визначення концентрації ЛЗ в плазмі крові пацієнта. Проведення провокаційних тестів з оцінкою реакції на підозрюваний ЛЗ (підозрюваний препарат відміняють, з повторним призначенням через 2-3 дні). При використанні препаратів з високою молекулярною масою корисно використовувати шкірні тести. Позитивний результат підтверджує наявність антитіл IgE. Обережно треба ставитися до негативного результату, так як він може свідчити або про відсутність специфічних антитіл IgE, або про неспецифичности реагенту. При ураженні органів проводять необхідний спектр лабораторних досліджень (наприклад, при ураженні нирок - аналіз сечі, біохімічний аналіз крові і т.д.). Проводять комплекс досліджень на маркери активізації імунобіологічних механізмів - антинуклеарні антитіла (лікарська вовчак), метаболіт гістаміну в сечі (реакції гіперчутливого типу), визначення триптази (маркер активації тучних клітин), тест трансформації лімфоцитів.
  • 4. Інструментальне дослідження. Залежно від клінічного прояву НПР проводять додаткові інструментальні дослідження (електрокардіографія, ехокардіографія, електроенцефалографія, гастродуоденоскопія, спірометрія, рентгенографія і т.д.).
  • 5. Клінічний стан хворого в динаміці. Щоденна оцінка самопочуття, з контролем об'єктивного стану хворого.

Етапи досліджень НЛР:

  • • доклінічні (експериментальні) дослідження - вивчення гострої і хронічної, а також специфічної токсичності нового ЛЗ;
  • • клінічні випробування;
  • • післяреєстраційного дослідження;
  • • спонтанні повідомлення.

Ось деякі приклади ППР, виявлені методом спонтанних повідомлень:

  • • β-блокатори - диплопія;
  • • циннаризин - екстрапірамідні розлади;
  • • еналаприл - ангіоневротичний набряк;
  • • фенілбутазон - агранулоцитоз;
  • • астемізол - аритмії.

Суб'єкти звернення лікарських засобів зобов'язані повідомляти федеральному органу виконавчої влади, до компетенції якого входить здійснення державного контролю та нагляду у сфері охорони здоров'я, та його територіальним органам про всі випадки небажаних лікарських реакцій і про особливості взаємодії лікарських засобів з іншими лікарськими засобами, які не відповідають відомостям, містяться в інструкціях щодо їх застосування. За неповідомлення або приховування відомостей особи, яким вони стали відомі за родом їхньої професійної діяльності, несуть дисциплінарну, адміністративну або кримінальну відповідальність відповідно до законодавства РФ.

У Росії активно працюють 20 регіональних центрів моніторингу за безпекою (нс у всіх регіонах); Федеральний центр моніторингу за безпекою ЛЗ знаходиться в Москві. Міжнародний центр НЛР знаходиться в Упсалі (Швеція).

  • [1] Несприятливі побічні реакції лікарських засобів / під ред. А. Т. Бурбелло. СПб., 2 008.
  • [2] Wade Про. L. Beeley L. Adverse reaction to drugs. 2πί | ed. London, 1976.
  • [3] Rawlins M., Thompson U '. Mechanisms of adverse drug reactions // Davies D. (ed.). Textbook of adverse drug reactions. NY: Oxford University Press 1991. P. 18-45.
  • [4] Royer RJ Mechanism of action of ADRs: an overview // Pharmacoepidemiology and Drug Saf. 1997. 6. Suppl. 3. P. 843-850.
 
< Попер   ЗМІСТ   Наст >